1690. augusztusában született Zágonban, II. Rákóczi Ferenc kamarása.
A jezsuiták kolozsvári konviktusában tanult. 1707-ben már II. Rákóczi Ferenc „belső inasa” (apródja) lett, aki két év múlva „bejáróvá” léptette elő.
1711-ben Rákóczi csillaga lehanyatlott, és Mikes puszta szeretetből és megható hűségből elkísérte urát bujdosása útjára. Vele volt Lengyelországban, együtt tette meg vele a tengeri utat Franciaországba, ahol 1713. január 13-tól 1717. szeptember 15-ig időztek, amikor III. Ahmed szultán meghívására Törökországba utaztak. A Párizsban töltött idő elég alkalmat nyújtott neki a francia kultúrával és irodalommal megismerkednie. Törökország partján, Gallipoliban október 10-én kötöttek ki, s ettől fogva a szultán birodalmában várták az európai események alakulásától, a török háborútól, a francia szövetségtől, hogy mint szabadítók visszatérhessenek a hazába. Meg is jelentek a szultán drinápolyi táborában, de a háború kedvezőtlenül folyt a törökökre nézve, s az 1718 nyarán 24 évre kötött passzarovici béke meghozta nekik az első kiábrándulást. Augusztus 24-től szeptember 21-ig Bujukderében, azután pedig Jenikőben szállott meg Rákóczi híveivel, ahonnét ellátogattak Konstantinápolyba; sátoroztak az ázsiai parton is Bekhorban. Végül 1720 tavaszán a porta Rodostót tűzte ki, a Márvány-tenger partján bujdosóink végleges szállásául, ahová április 24-én érkeztek meg.
Itt teltek el Mikes hátralevő évei, 42 esztendő, örök honvágy között. Anyja a 20-as évek elején mindent elkövetett, hogy kieszközölje fia hazatérését; Mikesnek csak folyamodnia kellett volna amnesztiáért, de nem akarta elhagyni az öregedő fejedelmet. Később, mikor Rákóczi már nem élt, III. Károly halála után folyamodott az új királyhoz, Mária Teréziához hazatérhetésért, de sikertelenül. A hontalanság eleinte tűrhetőbb volt; a kolostori rendtartás mellett is, melyet a fejedelem a magyar telepen megkövetelt, eleinte hangosabb volt az élet, míg többen voltak; némi társas életről is lehetett szó, míg asszonyok is voltak a száműzöttek közt, néhány előkelőbb bujdosó felesége.
Ekkor szövődött Mikes életének is idillikus regénye Kőszegi Zsuzsi iránt. Vonzalmuk kölcsönös volt, de Bercsényiné halála után (1723) Zsuzsi Bercsényinek nyújtotta kezét, s mikor Bercsényi után özvegyen maradt, 1726-ban Lengyelországba költözött. Vele Mikes életének legderűsebb sugara tűnt el. A bujdosók is egyre gyérültek, és mikor Rákóczi 1735-ben meghalt, Mikes szeretetének a legfőbb tárgyát is elvesztette. Rákóczi József 1738. évi expedíciójában félkedvvel vett részt. Még örült is, hogy a töröknek nem sikerült benyomulnia Magyarországba, hogy a magyarok és erdélyiek nem siettek zászlójuk alá. Mikes 1739. június 5-én hagyta el Csernavodát, és Bukarestbe utazott, ahol a vajda nagy kitüntetéssel fogadta; útját Zay Zsimonddal Foksánig folytatta; szeptember 4-én az oroszok közeledtére visszafelé indult, és 17-én ismét Bukarestbe érkezett; itt lázzal küzdve sínylette át a telet. Majd beleunva a Porta a bujdosókkal való tüntetésbe, visszarendelte őket Rodostóba, ahova 1740. május 26-án elindulva Zayval, június 21-én érkeztek meg.
Mikor az 1741. évi hazakéredzkedés nem járt sikerrel, Mikes hívő ember beletörődésével tűrte sorsát. Az unalmát könyvírással, francia vallási és szépirodalmi művek átdolgozásával űzte el. Egymásután temette el bujdosó társait, míg 1758. október 22-től, Zay Zsigmond báró halála után egyedül maradt. E végső években (1759–61) engedélyt kapott, hogy levelet válthasson a családtagjaival, Huszár József báróval, s könyveiből is küldött haza. 1761. október 2-án Rodostóban halt meg, pestisben.